Síntese e avaliação biológica de glicodicetopiperazinas relacionadas a mucinas de células tumorais e parasitárias / Synthesis and biological evaluation of glycodiketopiperazines related to mucins from tumoral and parasite cells

AUTOR(ES)
DATA DE PUBLICAÇÃO

2010

RESUMO

Mucinas são glicoproteínas altamente O-glicosiladas cuja principal característica estrutural é a presença de -GalNAc ligado aos resíduos hidroxilados de serina e treonina. Em alterações celulares malignas, esse núcleo é exposto como um antígeno carboidrato associado a tumor (Tn) e sua alta expressão em células cancerosas faz dele um alvo para o desenvolvimento de abordagens contra o câncer. Mucinas de Trypanosoma cruzi, agente etiológico da Doença de Chagas, apresentam -GlcNAc ligado à apoproteína, envolvido no processo de sialilação catalisado pela enzima fundamental trans-sialidase (TcTS) mediadora da invasão celular. Sendo o componente glicosídico do antígeno Tn um análogo estrutural e funcional de -GlcNAc, pode influenciar na atividade de TcTS, alvo terapêutico para a Doença de Chagas. Neste contexto, foram sintetizados glicopeptídeos lineares e cíclicos derivados de GalNAc mimetizando sua ocorrência em mucinas tumorais e parasitárias. Doadores e aceptores glicosídicos convenientemente protegidos foram preparados e ligados entre si com -estereosseletividade por dois métodos de glicosilação: perclorato/carbonato de prata (promotor clássico de referência) e brometo de mercúrio (promotor pela primeira vez utilizado para doadores glicosídicos do tipo azidocloreto). Os blocos de glicoaminoácidos obtidos foram acoplados a um segundo resíduo, formando glicodipeptídeos lineares inéditos, que originaram glicodicetopiperazinas funcionalizadas com -GalNAc, igualmente inéditas a literatura, mediante a etapa de desproteção/ciclização. Glicoaminoácidos intermediários contendo -GalNAc foram desprotegidos e submetidos a ensaios de cinética enzimática em TcTS, apresentando expressiva inibição de 57% a 79% da atividade da enzima. Os mesmos blocos foram avaliados quanto à citotoxicidade em células tumorais, apresentando entre 73% e 79% de morte celular na linhagem Jurkat e cerca de 30% na linhagem B16F10. Os resultados ensaios biológicos sugerem que os compostos de interesse preparados podem atuar como inibidores da enzima TcTS e agentes de citotoxicidade seletiva em células tumorais.

ASSUNTO(S)

antígeno tn citotoxicidade cytotoxicity dicetopiperazina diketopiperazine glicoaminoácido glycoaminoacid mucin mucina tn antigen trans-sialidase trans-sialidase trypanosoma cruzi trypanosoma cruzi

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