SÃntese, avaliaÃÃo da atividade antiinflamatÃria e seletividade de novas 5-indol-tiazolidinadionas frente à cicloxigenase-2

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2008

RESUMO

Uma sÃrie de novas 5-indol-tiazolidinadionas bioativas foi sintetizada visando a obtenÃÃo de um novo protÃtipo antiinflamatÃrio com aÃÃo simbiÃtica direcionada a dois diferentes alvos relevantes no processo inflamatÃrio: as enzimas cicloxigenases (COXs) e o receptor gama ativado pelo proliferador de peroxissomo (PPAR-γ). A presenÃa de um grupamento indol na posiÃÃo 5 do anel tiazolidÃnico central representa uma das particularidades desses compostos, os quais sÃo de um lado relacionados estruturalmente à indometacina, um anti-inflamatÃrio nÃo-esteroidal (AINE), e de outro, ao anti-diabÃtico rosiglitazona, um agonista PPAR-γ. Este estudo conduziu à identificaÃÃo de molÃculas que apresentaram atividade antiinflamatÃria em modelo in vivo de inflamaÃÃo, bem como a capacidade de inibir as isoformas COX-1 e COX-2 em ensaio de inibiÃÃo enzimÃtica in vitro. Dentre as molÃculas estudadas, a 5(Z,E)-3-[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-5-(1H-indol-3-ilmetileno)-1,3- tiazolidin-2,4-diona (PG-15) mostrou excelente atividade antiinflamatÃria, avaliada atravÃs da inibiÃÃo de migraÃÃo lucocitÃria nos modelos de inflamaÃÃo do air pouch, com uma DE50 de 7,5 mg/Kg (p.o.), e de peritonite, apresentando 30,7% de inibiÃÃo apÃs administraÃÃo oral na dose de 3mg/Kg. O composto PG-15, pelos promissores resultados apresentados, foi conduzido a um estudo farmacocinÃtico, onde foram avaliadas as suas concentraÃÃes no plasma de rato durante 16 horas, apÃs as administraÃÃes intravenosa de 3m/Kg, e oral de 3 e 6 mg/kg. Os resultados mostraram que o PG-15 à rapidamente absorvido apÃs administraÃÃo oral atingindo o pico de concentraÃÃo plasmÃtica entre 30 e 60 minutos e uma meia-vida de 5,9  3,8 horas, apÃs administraÃÃo intravenosa. A quantidade de PG-15 tambÃm foi quantificada no sÃtio da inflamaÃÃo, atravÃs do doseamento do mesmo no exsudato inflamatÃrio do bolsÃo e da peritonite apÃs a administraÃÃo oral de 3mg/Kg, onde foram detectadas 83,85  43,46 e 30,51  7,7 ng/mL (mÃdia  erro padrÃo), respectivamente

ASSUNTO(S)

antiinflamatÃrios cox-2 tiazolidinonas anti-inflammatory cox-2 thiazolidinones ciencias biologicas

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