Tratamento do diabetes auto-imune pre-clinico do camundongo Nod ("non obese diabetic") em fase de insulite intensa com anticorpos monoclonais antiCD4 e antiCD8

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DATA DE PUBLICAÇÃO

1996

RESUMO

O camundongo NOD é um modelo espontâneo de diabetes auto-imune, cuja expressão clínica de síndrome hiperglicêmica é mais freqüente em fêmeas (em torno de 60%) do que em machos (<10%), entre a 20ª e 25ª semanas de vida. Uma infiltração linfomononuclear progressiva das ilhotas de Langerhans (insulite), iniciada na 5ª semana de vida, em ambos os sexos, precede o desenvolvimento clínico do diabetes. A doença é mediada por células T CD4+ e CD8+ com auto-reatividade anticélula ß. A Ciclofosfamida (Cl), administrada a animais NOD de oito semanas de vida, induz o diabetes clínico em machos e o acelera em fêmeas, por provável depleção de células T supressoras dos mecanismos diabetogênicos. Este modelo (DMID-CI) é um instrumento experimental para aplicação de protocolos terapêuticos, descritos, sobretudo, em fase inicial do processo auto-imune. O objetivo deste estudo foi o de testar a eficiência de uma imuno-intervenção no DMID-CI do camundongo NOD, em fase avançada de insulite, com anticorpos monoclonais (AcMos) depletantes antiCD4 e antiCD8, estratégia pouco documentada na literatura. Foi caracterizado, inicialmente, o perfil de evolução da insulite, induzida em dois modelos de administração de ciclofosfamida (uma e duas doses de 200 mg/kg/dose, no intervalo de 14 dias) para definir-se a janela terapêutica adequada. A análise histológica da insulite, em NOD machos e fêmeas, semelhante em ambos modelos, demonstrou um momento preciso de progressão rápida de insulite em estádios avançados (invasivo/destrutiva), com paralela diminuição de ilhotas normais ou com periinsulite. Este momento consistiu de um intervalo, situado entre o T e o 14° dias após a primeira dose de Cl, considerado como o de estabelecimento do processo imunopatológico no pâncreas. A expressão do DMID clínico foi, porém, significativamente aumentada duas semanas após a segunda dose da droga (80% em ambos os sexos). A insulite, induzida por Cl, apresentou evolução fenotípica (análise imuno-histoquímica) similar à desenvolvida espontaneamente em camundongos NOD, com predomínio de células T CD4+ em estádios iniciais e aumento da proporção de CD8+ em fase avançada. A prevenção do DM1D-CI clínico foi alcançada, de forma similar, através de imunoterapia isolada com AcMos depletantes antiCD4 (YTS-191) e antiCD8 (YTS-169), iniciada em momento critico de progressão de insulite invasivo/destrutiva (10° dia após a primeira dose de CI). O sucesso terapêutico foi obtido com protocolo de curta duração (10 dias) e de baixas doses totais de AcMos (0,5 a 1,25 mg/camundongo). O tratamento com antiCD4 impediu a evolução da insulite para os estádios finais, os quais não foram, porém, bloqueados por antiCD8. A estratégia terapêutica utilizada demonstrou o potencial interesse clínico dos AcMos antiCD4+ e amiCD8+ no bloqueio de subpopulações T executoras da destruição auto-imune das células ß

ASSUNTO(S)

imunoterapia diabetes rato como animal de laboratorio

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