Sídrome de resistência aos hormônios tireodeanos: mecanismos molecular da dominância negativa na repressão transcricional induzida pelo hormônio tireodeano

AUTOR(ES)

Fanny Nascimento Moura Viana

DATA DE PUBLICAÇÃO

2006

RESUMO

A Síndrome de Resistência aos Hormônios Tireoideanos (SRHT) é caracterizada pela resposta reduzida dos tecidos-alvo aos hormônios tireoideanos (HTs). É comumente devida a mutações em um alelo do gene do receptor do hormônio tireoideano b (TRb) que codifica para um TR mutante, o qual inibe a função do TR nativo, fenômeno conhecido como dominância negativa. Em genes regulados positivamente pelo T3, o mecanismo molecular da dominância negativa envolve a dimerização do TR mutado com o TR nativo ou com RXR, sobre o DNA. Porém, pouco se sabe como isso ocorre em genes cuja transcrição é reprimida por T3. O objetivo desse estudo foi investigar o mecanismo de dominância negativa em genes regulados negativamente por T3, bem como a importância da dimerização envolvida nesse processo. Para isso, células U937 foram co-transfectadas com vetores de expressão do TRâ1 nativo ou TR mutado associados ao gene repórter da luciferase dirigido por promotores regulados negativamente: AP-1, TRH ou TSHá. Os TRs mutados utilizados foram os descritos na SRHT (F451X e G345R). Além disso, o mutante L422R, que é deficiente na sua propriedade de dimerização também foi utilizado. Os resultados mostraram que o F451X e G345R, quando comparado ao TR nativo, não reprimem a transcrição na presença de T3. Quando co-transfectado com TR nativo, F451X (1:5) reduz em 61% a inibição transcricional do TSHá, mas em apenas 16% em AP-1 e não prejudica a repressão em TRH. Efeito similar foi observado com outro mutante da SRHT, o G345R. A dominância negativa não foi observada no promotor com sítio AP-1 ou no TRH, mesmo quando a concentração dos mutantes, F451X e G345R, foi 10x maior que TR nativo. A introdução da mutação L422R no mutante F451X (L422R/F451X) e no G345R (L422R/G345R) corrigiu o forte efeito dominante negativo desses mutantes na regulação do promotor do TSH. É interessante observar que o mutante L422R, na presença de T3, apresentou uma taxa de repressão transcricional semelhante ao TR nativo no promotor do TRH (74%) e AP-1 (78%) mas significativamente inferior na regulação do promotor do TSH, 11% em relação ao TR nativo. Nossos resultados sugerem que a dimerização está envolvida na dominância negativa do TR mutado quando este regula a transcrição do promotor do TSH, enquanto que no promotor do TRH e AP-1, a ligação via monômeros de TR parece ser a forma oligomérica preferida e incapaz de induzir a dominância negativa. Coletivamente, esses resultados sugerem que o efeito dominante negativo imposto pelo TR mutado varia de acordo com o promotor que é regulado negativamente por TR e que a forma monomérica não parece exercer a dominância negativa.

ASSUNTO(S)

hormônios efeito dominante negativo - medicina tireóide repressão transcricional - medicina farmacologia molecular medicina

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