Response to EGFR inhibitors in fibroblast cell lines and its association with germline polymorphisms / Estudo de polimorfismos (GERMLINE) no gene egfr (receptor do fator de crescimento epidermal) e possÃveis associaÃÃes com a resposta citotÃxica em fibroblastos tratados com inibidores de tirosina quinase

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2006

RESUMO

Apenas um pequeno nÃmero de pacientes beneficiam-se da terapia com inibidores de EGFR. Em razÃo disso, torna-se importante o entendimento dos mecanismos envolvidos na resposta a estas drogas a fim de encontrar marcadores preditores de eficÃcia terapÃutica, auxiliando, entÃo, na seleÃÃo de pacientes que podem se beneficiar com essas drogas. Apesar de mutaÃÃes somÃticas e amplificaÃÃes gÃnicas terem sido correlacionadas à eficÃcia terapÃutica dos inibidores de EGFR, foi demonstrado que cÃlulas neoplÃsicas e/ou pacientes que possuem expressÃo de EGFR normal tambÃm sÃo sensÃveis à estas drogas. Assim, o objetivo deste trabalho foi entender os mecanismos envolvidos na predisposiÃÃo à sensibilidade aos inibidores de tirosina quinases em cÃlulas normais por meio de anÃlise de polimorfismos (germline) no gene EGFR. Para isso, foi escolhido um modelo in vitro, utilizando-se 70 amostras de fibroblastos normais. Os estudos citotÃxicos foram realizados com dois inibidores de EGFR Gefitinib (Ge) e AG1478 (AG). As cÃlulas foram incubadas por 72 horas com diferentes concentraÃÃes (10, 20, 40 e 60 ÂM para Ge e 5, 10, 15 e 20 ÂM para AG) sendo dissolvidas em DMSO. Para a anÃlise genotÃpica, foram avaliados quatro polimorfismos: -216G/T, R497K, 787C/T e intron 1 (CA)n. A expressÃo de EGFR foi analisada por PCR em tempo real. Jà para as outras duas drogas, observou-se que estas se comportaram de forma diferente. Os fibroblastos tiveram uma maior variabilidade na resposta para Ge (coeficiente de variabilidade entre as quatro doses de 61%) quando comparado a resposta para AG (26%). A inibiÃÃo do crescimento nÃo foi correlacionada com o nÃvel de expressÃo de EGFR. Observou-se, ainda, correlaÃÃo significante entre o polimorfismo R497K e a sobrevida das cÃlulas tratadas com AG na dose de 5 ÂM (p<0.01) e 10 ÂM (p<0.05) com uma maior inibiÃÃo do crescimento celular nos alelos K. Nenhuma correlaÃÃo foi observada entre os polimorfismos e a citotoxicidade de Ge. Essas observaÃÃes sugerem que os efeitos citotÃxicos de G e AG possuem mecanismos diferentes, e que outros genes tais como trasportadores podem contribuir para a resposta a essas drogas. O polimorfismo R497K pode ser Ãtil como marcador de prediÃÃo de resposta a AG e/ou agentes semelhantes. Mais estudos envolvendo vias de sinalizaÃÃo devem ser realizados para esclarecer a relaÃÃo entre resposta e rash cutÃneo em pacientes tratados com inibidores de tirosina quinase

ASSUNTO(S)

fator de crescimento epidÃrmico farmacologia genes erbb-1

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