Polimorfismo -3826A/G no gene UCP1 : investigação de sua possível associação com retinopatia diabética em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 e de seu efeito na expressão da UCP1 na retina

AUTOR(ES)
FONTE

IBICT - Instituto Brasileiro de Informação em Ciência e Tecnologia

DATA DE PUBLICAÇÃO

2011

RESUMO

Está bem definido que fatores genéticos têm um papel importante no desenvolvimento do diabetes mellitus (DM) e de suas complicações crônicas. Sendo assim, grandes esforços têm sido feitos para se identificar os genes associados com estas doenças. A proteína desacopladora 1 (UCP1), principalmente expressa no tecido adiposo marrom, desacopla a oxidação dos substratos da síntese de ATP pela ATPsintase, dessa forma, dissipando o potencial de membrana e, consequentemente, diminuindo a produção de ATP pela cadeia respiratória mitocondrial. Esse desacoplamento então leva à regulação do gasto energético, à termogênese e à proteção contra o estresse oxidativo. Um dos principais mecanismos pelo qual a hiperglicemia leva ao aparecimento das complicações crônicas do DM, como a retinopatia diabética (RD), é através do aumento da produção de espécies reativas de oxigênio pela mitocôndria. Portanto, é biologicamente plausível que o polimorfismo -3826A/G localizado na região promotora do gene UCP1 possa estar associado com a RD em pacientes com DM. No presente estudo, através de um delineamento de caso-controle, investigamos se o polimorfismo -3826A/G no gene UCP1 está associado à RD em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 (DM1). Além disso, em um estudo transversal realizado em doadores de córnea, avaliamos se a UCP1 está expressa na retina humana e se o polimorfismo -3826A/G modifica a sua expressão nesse tecido. Também avaliamos a expressão do gene MnSOD2, o qual codifica uma importante enzima antioxidante, de acordo com os diferentes genótipos do polimorfismo -3826A/G. No estudo de caso-controle, as frequências do polimorfismo -3826A/G foram avaliadas em 257 pacientes com DM1 diferenciados de acordo com a presença de RD (154 casos com RD e 103 controles sem RD). O estudo transversal incluiu 166 doadores cadavéricos de córneas. Em um subgrupo de 107 amostras de retina diferenciadas de acordo com a presença do alelo de risco do polimorfismo estudado, as concentrações dos mRNAs de UCP1 e MnSOD2 foram avaliadas pela técnica de PCR em tempo real. O alelo G do polimorfismo -3826A/G foi mais frequente em pacientes com RD do que em pacientes sem esta complicação (41,0% vs. 31,0%; P = 0,029). O genótipo G/G foi associado a um risco aumentado para RD, após o ajuste para idade, presença de hipertensão arterial e níveis de creatinina sérica (Razão de Chances = 3,503, IC 95% 1,04 ¿ 11,80; P = 0,043). Nossos dados mostram pela primeira vez a expressão do mRNA de UCP1 na retina humana (0,93 ± 1,35 n fold). Além disso, os portadores do alelo G apresentaram uma maior expressão gênica de UCP1 do que os portadores do genótipo A/A (1,10 ± 1,50 vs. 0,51 ± 0,99 n fold; P = 0,034). Interessantemente, os portadores do alelo G também apresentaram uma expressão gênica aumentada de MnSOD2 (P = 0,031). Adicionalmente, as concentrações de UCP1 e de MnSOD2 na retina se correlacionaram positivamente (r = 0,29, P = 0,015). Em conclusão, nossos resultados mostram uma associação independente do polimorfismo -3826A/G com a RD em pacientes com DM1. Esse estudo é o primeiro a relatar que a UCP1 está expressa na retina humana e que o polimorfismo -3826A/G influencia a sua expressão nesse tecido. Possivelmente, a expressão de MnSOD2 influencia o efeito da UCP1 na proteção contra o estresse oxidativo. Estudos funcionais adicionais serão necessários para avaliar qual o efeito da UCP1 na retina humana e confirmar se mudanças na expressão do gene UCP1 também ocasionam mudanças nos níveis de proteína.

ASSUNTO(S)

diabetes mellitus retinopatia diabética polimorfismo genético desacopladores

ACESSO AO ARTIGO

Documentos Relacionados