Planejamento e análise de estudos de biequivalência:: comparação de delineamentos do tipo cross-over

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2008

RESUMO

Para que a comercialização de um medicamento genérico seja liberada, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) exige a realização de testes de bioequivalência. Devem ser realizados seguindo uma metodologia específica e protocolo aprovado por um comitê de ética. Na maioria absoluta das vezes, os participantes são voluntários sadios que são confinados em uma ala hospitalar por um determinado período. A partir de amostras coletadas em líquido biológico, por exemplo, plasma, segundo um cronograma pré-estabelecido, é possível calcular medidas farmacocinéticas, tais como área sob a curva de concentração versus tempo (ASC) e pico de concentração máxima (Cmax). Há três tipos de estudos de bioequivalência: média (o mais comum e exigido pela ANVISA), individual e populacional. Para que a bioequivalência média seja declarada, os intervalos com 90% de confiança para a diferença ou razão das médias de ASC e Cmax devem estar dentro dos limites de bioequivalência. Os delineamentos cross-over são os mais utilizados, em especial o 2x2. Entretanto, para formulações com alta variabilidade (coeficiente de variação intra-individual superior a 30%), requer um número grande de voluntários sendo recomendada a utilização de delineadores cross-over de ordem maior que 2x2. Os delineadores do tipo cross-over comumente escolhidos são 2x2, 2x3, 2x4, 4x4 e 4x2 para comparação de duas formulações e 6x3 e 4x4 para comparação de três e quatro formulações, respectivamente. Neste trabalho é fornecida uma base fundamentada para escolha dentre estes delineamentos na avaliação de bioequivalência média. O poder do teste de bioequivalência, o número de voluntários e o número de medidas foram calculados e comparados para todos os delineamentos mencionados. Além disso, através de simulações de Monte Carlo foi obtido o percentual de conclusão de bioequivalência de cada delineamento em situações práticas. Ao simular a medida farmacocinética diretamente foi possível avaliar o efeito da utilização de um coeficiente de variação diferente do verdadeiro no cálculo do numero de voluntários, da presença de observações atípicas e da possibilidade de desistências no percentual de conclusão de bioequivalência. Em todas as situações os delineamentos cross-over 4x4 e 2x4 apresentaram desempenho superiro aos demais, seguindo do 2x3 e 2x2, sendo o 4x2 o delineamento com pior desempenho. A geração da curva de concentração individual possibilitou verificar que os percentuais de conclusões de bioequivalência para Cmax em geral não são superiores aos percentuais para ASC. Isto pode ser consequência do fato de que Cmax não é uma medida pura da velocidade de absorção, sofre influência da extensão de absorção da droga, além de ser dependente do cronograma de coleta. Os delineamentos cross-over 2x4 e 4x4 apresentaram os maiores percentuais de conclusão de bioequivalência nas diversas situações investigadas enquanto o 4x2 tem os piores resultados em todas as análises, enquanto que o 2x2 e o 2x3 apresentaram resultados intermediários. Nem sempre é necessário utilizar delineamentos complexos para realizar um estudo com qualidade, o importante é considerar as características de cada delineamento e das formulações envolvidas de forma a garantir a confiabilidade dos resultados obtidos.

ASSUNTO(S)

farmacologia clínica métodos estatísticos teses. classes de equivalência (teoria dos conjuntos). teses. experimentos clínicos teses. estatística teses. estatistica médica teses. medicamentos biodisponibilidade. métodos estatísticos. teses.

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