Integração de métodos in silico e in vitro para o planejamento de inibidores da enzima cruzaína

AUTOR(ES)
FONTE

IBICT - Instituto Brasileiro de Informação em Ciência e Tecnologia

DATA DE PUBLICAÇÃO

30/06/2011

RESUMO

A doença de Chagas, causada pelo parasito tripanossomatídeo Trypanosoma cruzi, é uma doença endêmica distribuída por toda América Latina. Os fármacos disponíveis são ineficientes e apresentam sérios efeitos colaterais. Portanto, são necessários novos fármacos para a quimioterapia da doença de Chagas. A enzima cruzaína (EC 3.4.22.51) de T. cruzi é expressa durante todo o ciclo de vida e representa um alvo validado contra a doença da Chagas. A busca de novos inibidores da enzima cruzaína foi realizada pelo desenvolvimento de uma estratégia integrada utilizando métodos in silico baseados na estrutura do ligante e do receptor e métodos in vitro. O consenso dos diferentes métodos de ensaios virtuais permitiu a seleção de 23 moléculas para os ensaios in vitro, a partir de uma coleção virtual com cerca de 8,5 milhões de estruturas provenientes do banco de moléculas comerciais ZINC e 12 apresentaram atividade inibitória frente à enzima cruzaína e sua homóloga catepsina-L de humanos. Os valores de IC50 variaram entre 5,6 e 73,9 μM para cruzaína e 8,6 a 89,1 para catepsina-L. As constantes de inibição aparentes (Ki app) da série de compostos identificados variaram entre 3,7 e 64,5 μM para a cruzaína e 3,8 a 87,1 μM para a catepsina-L e apresentaram mecanismos competitivos de inibição. Novas classes moleculares inéditas de inibidores não covalentes da enzima cruzaína foram identificadas. Duas substâncias foram validadas como inibidores através de avaliação de análogos para o estabelecimento de relações entre a estrutura molecular e atividade biológica, uma substância com eficiência do ligante de 0,33 kcal mol-1 NA-1 foi identificada. Dois inibidores enzimáticos apresentaram atividade tripanossomicida frente à cepa Y do T. cruzi em sua forma tripomastigota com potência comparável ao Benzonidazol. A inibição da enzima cruzaína com atividade confirmada frente ao T. cruzi oferece a oportunidade de otimização da estrutura molecular da substância matriz e valoriza a racionalização do processo de identificação de substâncias bioativas com modo de ação conhecido.

ASSUNTO(S)

quimica química orgânica chagas, doença de química medicinal trypanosoma cruzi planejamento de substâncias bioativas

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