Influência de polimorfismos genéticos sobre os níveis circulantes das metaloproteinases de matriz extracelular 2 e 9 durante hemodiálise = : Influence of genetic polymorphisms on the circulating levels of the matrix metalloproteinases 2 and 9 during hemodialysis / Influence of genetic polymorphisms on the circulating levels of the matrix metalloproteinases 2 and 9 during hemodialysis

Bernardo Pavinato Marson

A insuficiência renal crônica é uma complicação grave de diferentes doenças, como diabetes, hipertensão e glomerulopatias. Quando os rins entram em falência, é preciso substituir a função renal, terapia geralmente feita através de hemodiálise. A população de pacientes dependentes de hemodiálise, cujo número cresce de forma geométrica, está exposta a taxas extremamente elevadas de eventos cardiovasculares fatais e não fatais. Fatores de risco clássicos e específicos da uremia se somam conferindo alterações patológicas severas na parede dos vasos. A própria sessão de hemodiálise ativa a inflamação e induz aterogênese. A degradação da elastina e a apoptose das células musculares lisas evoluem para a mudança do fenótipo da camada média, que se expande reduzindo o lúmem em um processo de acentuada calcificação arterial. Alterações na atividade das metaloproteinases de matriz extracelular (MMPs) 2 e 9 e desequilíbrios com seus inibidores endógenos, os TIMPs, ajudam a compor este cenário ao estimular o remodelamento cardiovascular e reorganizar a matriz extracelular, permitindo a expansão tecidual e o depósito de cálcio. Os níveis circulantes de MMP-2 e -9 estão relacionados com maior severidade de doenças cardiovasculares na hemodiálise. Diversos polimorfismos genéticos foram associados com alterações na concentração e/ou atividade destas enzimas, e é possível que diferenças nas distribuições dos polimorfismos ajudem a discriminar indivíduos expostos a níveis plasmáticos mais elevados de MMP-2 e -9 tanto antes como após a sessão de hemodiálise. Os principais polimorfismos são: um polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) (C-1562T) e um microssatélite (-90 CA14-24) na região promotora, e um SNP no exon 6 (A855T, Q279R) da MMP-9, e dois SNPs (C-1306T e C-735T) no promotor da MMP-2. Como estes polimorfismos também foram associados com diversas doenças, o propósito deste estudo foi avaliar se eles influem na concentração plasmática de MMP-2 e MMP-9 em pacientes submetidos à hemodiálise crônica, e se afetam o efeito que a sessão de hemodiálise tem sobre os seus níveis circulantes. Para atingir nosso objetivo, estudamos 98 pacientes com idades entre 18 e 65 anos e submetidos à hemodiálise há mais de 3 meses. Amostras de sangue venoso foram coletadas em dois momentos, antes do início e após o término da sessão de hemodiálise. As concentrações de MMP-2 foram determinadas por zimografia e as de MMP-9, TIMP-1 e TIMP-2 foram analisadas por ELISA. O DNA genômico foi extraído a partir do sangue total e amostras foram então genotipadas para os polimorfismos da MMP-2 e MMP-9. As frequências dos haplótipos da MMP-2 e -9 foram estimadas pelo programa PHASE. Nossos resultados mostraram que a sessão de hemodiálise reduz os níveis circulantes de MMP-2 e não altera o TIMP-2, ao passo que os níveis de MMP-9 e TIMP-1 se encontram aumentados ao final da sessão. Encontramos uma associação entre os genótipos que envolvem o alelo de análise T do polimorfismo C-735T e o haplótipo CT demonstrando níveis pré hemodiálise significativamente aumentados de MMP-2 (P= 0,0077 e P= 0,01, respectivamente), mas não de TIMP-2. Os genótipos da MMP-2 não alteram o efeito da sessão da hemodiálise, que reduziu a MMP-2 e o TIMP-2 independente de marcadores genéticos. Marcadores genéticos da MMP-9 mostraram estar associados a níveis maiores de MMP-9 após a hemodiálise: os genótipos CC e QQ (P= 0,0081 e P= 0,0415, respectivamente) e o haplótipo CLQ (P= 0,0012). As concentrações de TIMP-1 aumentaram significativamente após a hemodiálise nos genótipos HH e QR (P= 0,0375 e P= 0,0113, respectivamente) e no haplótipo CHR (P= 0,0008). Adicionalmente, marcadores genéticos da MMP-9 não alteraram os níveis basais de MMP-9 e TIMP-1. Estes achados sugerem que marcadores genéticos da MMP-2 e -9 interferem nos níveis circulantes destas proteases no contexto da hemodiálise.

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