Estudos visando a sintese total da (-)-Calistana A / Towards the total synthesis of (-)-Callystatin A

AUTOR(ES)
DATA DE PUBLICAÇÃO

2004

RESUMO

Em 1997, Kobayashi e colaboradores relataram o isolamento da (-)-calistatina A (1), a partir da esponja marinha Callyspongia truncata, coletada na ilha de Goto, Nagasaki, Japão. A estereoquímica relativa e absoluta da (-)-calistatina A foi estabelecida por uma combinação de métodos espectroscópicos e síntese química. A (-)-calistatina A (1), um policetídeo com uma lactona a,b-unsaturatada terminal e dois sistemas diênicos, apresenta alta atividade antitumoral, com alta citotoxidade in vitro com IC50 = 10 pg/mL contra células KB; 20 pg/mL contra células L1210. Como possui uma potente atividade antitumoral e a quantidade de (-)-calistatina A isolada de fontes naturais é extremamente restrita, iniciamos um projeto visando a síntese total. Uma rota sintética eficiente e flexível é essencial para fornecer material necessário para estudos biológicos adicionais, bem como permitir o acesso a análogos com potencial atividade farmacológica. Os resultados aqui descritos podem dar o acesso à (-)-calistatina A e derivados adicionais com potencial relevância para estudos biológicos. O fragmento C1-C11 (2) foi preparado a partir do ácido D-málico após uma sequência de reações que envolveram 14 etapas (rota linear mais longa). Esta rota mostrou-se viável na produção em escala acima de um grama e apresentou um rendimento global de 21%. As principais características incluem uma preparação eficiente da lactona a,b-insaturada a partir do ácido D-málico, utilizando as reações de Wittig e de Horner-Wadsworth-Emmons para estabelecer as ligações duplas entre C2-C3, C6-C7 e C8-C9. O fragmento C12-C22 (3) foi preparado a partir da N-propioniloxazolidinona após uma sequência de reações que envolveram 14 etapas (rota linear mais longa). Esta rota apresentou um rendimento global de 21% e também se mostrou viável para produção em escala acima de um grama. As características principais incluem uma eficiente reação do tipo aldol syn, uma epoxidação diastereosseletiva de um álcool alílico com m-CPBA seguida pela abertura do epóxido com Me2CuLi, um acoplamento de Wittig diastereosseletivo e uma reação de olefinação de Takai. Em consequência, a rota de obtenção dos fragmentos C1-C11 e C12-C22 aqui descrita é, em princípio, prontamente aplicável para a preparação da (-)-calistatina A e análogos adicionais.

ASSUNTO(S)

policetideo tumores - tratamento calistatina - uso terapeutico

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