Estudo dos potenciais mecanismos moleculares relacionados à expressão gênica diferencial em portadores de persistência hereditária de hemoglobina fetal não delecional tipo brasileira / Study of potential molecular mechanisms related to differential gene expression in Brazilian type of hereditary persistence of fetal hemoglobin

AUTOR(ES)
FONTE

IBICT - Instituto Brasileiro de Informação em Ciência e Tecnologia

DATA DE PUBLICAÇÃO

31/10/2011

RESUMO

Durante o desenvolvimento ontogenético, ocorrem alterações na expressão dos genes das globinas, caracterizando o switching de hemoglobina. Após o nascimento há o silenciamento do gene da globina ? concomitante à ativação do gene da globina ?. Todavia, algumas deleções gênicas no grupamento dos genes das globinas e algumas mutações de ponto no promotor do gene da globina ? são responsáveis pela expressão continuada do gene da globina , resultando em níveis elevados de hemoglobina fetal (HbF) na vida adulta, caracterizando, respectivamente, a Persistência Hereditária de Hemoglobina Fetal delecional e a não delecional (ndPHHF). A mutação de ponto C?G na posição -195 do promotor do gene da globina ?A caracteriza a ndPHHF tipo Brasileira (ndPHHF-B), com aumento nos níveis de HbF entre 6% e 16%. Todavia, o mecanismo molecular responsável pela reativação do gene da globina ?A na ndPHHF-B não está elucidado. Estudos anteriores demonstraram que na ndPHHF tipo Brasileira (-195) a elevação nos níveis de HbF não é mediada pelo aumento na afinidade com o fator de transcrição SP1, como ocorre na ndPHHF-B tipo Inglesa (-198). Na tentativa de compreender o mecanismo responsável pelo fenótipo de ndPHHF-B, buscamos identificar outros fatores de transcrição envolvidos na reativação do gene da globina ?A nessa ndPHHF-B. Os resultados obtidos através de ensaios de Array DNA-proteína, EMSA e ChIP mostraram uma alteração na interação de dois fatores de transcrição: NF-E1/YY1 e PAX1. A mutação -195 C?G abole o sítio de ligação para o NF-E1/YY1 e aumenta a interação do PAX1, um ativador da transcrição, com o promotor do gene da globina ?A , possivelmente levando à reativação desse gene. Também investigamos o possível envolvimento de outros genes que poderiam estar relacionados à manutenção dos níveis elevados de HbF, construindo Bibliotecas Subtrativas Supressivas para identificar transcritos diferencialmente expressos em reticulócitos de portadores de ndPHHF-B. Os resultados apontam para uma possível participação do gene MIER1 no switching da hemoglobina fetal para a adulta, uma vez que esse gene, responsável pelo remodelamento de cromatina e consequente silenciamento gênico, apresentou expressão diminuída em portadores de ndPHHF-B. Identificamos ainda outro gene, o KLF1, com expressão diminuída nesses indivíduos, o que pode favorecer a interação entre o gene da globina ?A e o LCR. Nossos resultados fornecem a primeira evidência in vitro do provável mecanismo molecular envolvido na reativação do gene da globina ?A na ndPHHF tipo Brasileira

ASSUNTO(S)

expressão genica fatores de transcrição hemoglobina fetal hemoglobinopatia gene expression transcription factors fetal hemoglobin hemoglobinopathies

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