Estudo das consequências do bloqueio da produção endógena de ácidos graxos sobre a expressão das integrinas e mmps em modelo murino de melanoma / Effects of the fatty synthesis blockage on the integrin and matrix metalloproteases expression in mouse melanoma

AUTOR(ES)

Marco Antonio Carvalho

DATA DE PUBLICAÇÃO

2010

RESUMO

O melanoma é, dentre as neoplasias malignas de pele, a de pior prognóstico devido ao seu alto potencial metastático e resistência aos agentes quimioterápicos existentes. A enzima metabólica ácido graxo sintase (FASN, EC2.3.1.85) é a responsável por catalisar a síntese de ácidos graxos saturados de cadeia longa. FASN é um homodímero com massa molecular de 250 kDa responsável pela produção do palmitato endógeno. Em tecidos normais, a atividade metabólica de FASN é mínima, uma vez que a maior parte dos ácidos graxos usados pelas células provém da dieta, com exceção dos tecidos lipogênicos. Por outro lado, tem sido demonstrado que nas células malignas a maior parte dos ácidos graxos provém da biossíntese endógena conseqüente ao aumento da atividade de FASN e que existe uma associação positiva entre a expressão desta enzima metabólica e o comportamento agressivo de tumores malignos, pois sua alta expressão ocorre principalmente em casos com prognóstico ruim. Inibidores específicos da atividade FASN bloqueiam a síntese de DNA e causam apoptose em linhagens celulares derivadas de neoplasias malignas de próstata, mama, cólon, estômago, intestino, endométrio, cavidade bucal, ovário e melanoma. A droga orlistat (Xenical®), aprovada pela FDA e utilizada para o tratamento de obesidade, foi descrita como tendo propriedades anti-neoplásicas em câncer de próstata, mama, cólon, estômago e melanoma, devido a sua capacidade de bloquear especificamente a atividade de FASN. Este trabalho teve como objetivo principal estudar o efeito do tratamento de camundongos C57BL6 com a droga orlistat sobre as atividades de MMPs, expressão de integrinas por células B16F10, adesão destas últimas à macromoléculas da MEC e formação de colônias pulmonares a partir da inoculação na veia caudal de camundongos C57BL6. Através de ensaios zimográficos, não observamos alterações das atividades de MMP-2 e -9 em células B16F10 tratadas com orlistat. No entanto, a inibição de FASN aumentou a adesão das células B16F10 aos componentes de matrix extracelular laminina e fibronectina. Através de ensaios de imunofluorescência observamos uma redução das regiões de adesão focal das integrinas αvβ3 nas células B16F10 tratadas com orlistat. Finalmente, o tratamento com orlistat reduziu em 53,6% o número de colônias metastáticas pulmonares, em comparação aos grupos controle. Em conjunto, os resultados aqui descritos sugerem que esta FASN é um alvo terapêutico em potencial para estes tumores.

ASSUNTO(S)

metástase camundongo metaloproteases Ácidos graxos metastasis mice metalloproteases fatty acids

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