Efeitos de metabólitos acumulados na doença do xarope do bordo e na acidemia metilmalônica sobre o comportamento cognitivo de ratos adultos nas tarefas de campo aberto e esquiva inibitória, bem como sobre a captação de glutamato e a viabilidade celular em fatias de hipocampo e córtex cerebral

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2008

RESUMO

As deficiências de aprendizado são características comuns em pacientes afetados pela doença do xarope do bordo (DXB) ou pela acidemia metilmalônica. Os sintomas predominantemente neurológicos destas doenças incluem o retardo mental, atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, convulsões e alterações neuroradiológicas variadas. Na DXB, a deficiência da atividade do complexo enzimático desidrogenase dos a-cetoácidos de cadeia ramificada acarreta o acúmulo tecidual dos aminoácidos leucina, valina e isoleucina, dos a-cetoácidos correspondentes, ácido a-cetoisocapróico, a-cetoisovalérico e a-ceto-b-metilvalérico, bem como dos a-hidroxiácidos que destes se derivam, ácido a-hidroxiisocapróico, ácido a-hidroxiisovalérico e ácido a-hidroxi-b- metilvalérico. Na acidemia metilmalônica, por sua vez, ocorre um acúmulo tecidual do ácido metilmalônico devido à deficiência da enzima metilmalonil-CoA mutase. Os níveis teciduais destes metabólitos aumentam ainda mais durante crises de descompensação metabólica. No presente trabalho investigamos o efeito da administração intrahipocampal dos metabólitos ácidos acima citados sobre o comportamento de ratos adultos, dez minutos antes ou imediatamente após o treino, em tarefas aversivas (esquiva inibitória) e não aversivas (habituação ao campo aberto). Déficits de aprendizado nas tarefas da esquiva inibitória e da habituação ao campo aberto foram observados para os metabólitos supracitados quando administrados antes do treino, mas não quando foram injetados após o treino. O o ácido metilmalônico injetado dez minutos antes do treino provocou déficit somente no teste de memória espacial, não surtindo efeito sobre a memória quando os animais foram testados na tarefa de esquiva inibitória. O pré-tratamento destes animais com substratos energéticos foi capaz de prevenir o déficit de memória causado por metabólitos acumulados nas doenças estudadas. Quando utilizou-se a creatina monohidratada ou o ácido succínico evidenciou-se prevenção do déficit de memória espacial causado pela administração do ácido a-hidroxiisovalérico no hipocampo de ratos adultos. Por sua vez, apenas o prétratamento com creatina monohidratada foi o único capaz de prevenir o déficit de memória de ratos administrados intrahipocampalmente com o ácido metilmalônico. Os estudos de captação de glutamato por fatias de córtex cerebral de ratos jovens evidenciaram diminuição na captação de L-[3H]glutamato quando as fatias eram incubadas por 23 minutos na presença dos ácidos CIC e HMV (25-50% de diminuição). Em contrapartida, a incubação com o ácido HIV aumentou a captação em 110%, acréscimo que foi prevenido quando ao meio de incubação foi adicionado 1mM de creatina monohidratada. Por último, verificamos que a viabilidade de células de córtex cerebral ou de hipocampo de ratos jovens não foi alterada quando medida através do método do MTT e da determinação da DHL no meio de incubação onde as fatias eram imersas. Em resumo, nossos resultados apontam para alterações importantes no aprendizado de animais tratados intrahipocampalmente com os metabólitos ácidos da DXB em tarefas aversivas e não aversivas, bem como alterações de aprendizado não essencial quando da administração do principal metabólito que se acumula na acidemia metilmalônica (MMA). Além disso, estes déficits comportamentais parecem estar ligados a um comprometimento do metabolismo energético cerebral, visto que o prétratamento com creatina em estudos com metabólitos que se acumulam nas duas doenças (HIV para a DXB e MMA para a acidemia metilmalônica) preveniu o déficit de memória destes animais, bem como o pré-tratamento com succinato evitou o déficit de aprendizado espacial causado pelo HIV nos animais. Por outro lado, antioxidantes ou o antagonista do receptor glutamatérgico NMDA MK-801 não preveniu esses efeitos. Além disso, apresentamos evidências de que o CIC e o HMV ativam o sistema glutamatérgico, bloqueando a captação de glutamato por fatias de córtex cerebral de ratos jovens, levando a um aumento da quantidade dos neurotransmissores na fenda sináptica.

ASSUNTO(S)

doença do xarope do bordo metabolismo erros inatos do metabolismo acidos aminoácidos esquiva inibitória hipocampo córtex cerebral

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