Efeito protetor da interleucina- 4 na cistite hemorrÃgica induzida por ifosfamida em camundongos. / Protective effect of interleukin- 4 upon ifosfamide-induced hemorrhagic cystitis in mice.

AUTOR(ES)
FONTE

IBICT - Instituto Brasileiro de Informação em Ciência e Tecnologia

DATA DE PUBLICAÇÃO

15/07/2010

RESUMO

A cistite hemorrÃgica (CH) à um efeito indesejado limitante do uso clÃnico dos agentes quimioterÃpicos do grupo das oxazafosforinas, principalmente ciclofosfamida (CFS) e ifosfamida (IFS). Isto se deve à formaÃÃo de acroleÃna como subproduto do metabolismo dessas drogas. A partir de prÃvios trabalhos conduzidos no LaboratÃrio de Farmacologia da InflamaÃÃo e do CÃncer da Universidade Federal do CearÃ, sabe-se que o Ãxido nÃtrico (NO) atravÃs da ativaÃÃo de iNOS, o fator de ativaÃÃo plaquetÃria, citocinas, como o TNF-α e IL-1β, e prostaglandinas, pela ativaÃÃo da enzima ciclooxigenase-2 (COX-2), sÃo mediadores chave envolvidos nos eventos inflamatÃrios da CH, evidenciados pelo dano urotelial, edema e hemorragia. Sabendo-se que interleucina- 4 (IL- 4) à uma citocina antiinflamatÃria capaz de prevenir a produÃÃo de TNF-α, IL-1β e de atenuar a expressÃo de enzimas inflamatÃrias como iNOS e COX-2, foi investigado se IL- 4 à capaz de reduzir as alteraÃÃes inflamatÃrias vistas na CH induzida por IFS. Para tanto, camundongos Swiss (25-30 g; n=6 por grupo) foram tratados com salina ou IFS (400 mg/kg, ip), e foram analisados por alteraÃÃes no peso Ãmido vesical (PUV), mudanÃas macroscÃpicas e microscÃpicas, alÃm da quantificaÃÃo de edema e hemoglobina vesical. Em outros grupos experimentais, IL- 4 (0,4; 2 ou 10 ng) foi administrada ip uma hora antes à administraÃÃo de IFS. Em outro experimento, camundongos C57BL/6 selvagens e C57BL/6 nocaute para o gene da IL- 4 (-/-) foram tratados com IFS e analisados quanto a mudanÃas no PUV. ImunohistoquÃmica para IL-1β e TNF-α, bem como identificaÃÃo de proteÃnas pela tÃcnica de Western blot para iNOS e COX-2 foram conduzidos nos animais tratados com IL- 4. TambÃm avaliou-se a administraÃÃo de soro anti-IL- 4 (50 Âl/animal, ip) em animais selvagens meia hora antes IFS. Nos animais tratados com IL- 4 (2 e 10 ng), o PUV foi significativamente reduzido em 27% e 39% respectivamente quando comparados ao grupo tratado apenas com IFS. O extravasamento vascular foi reduzido em 29% e 24% e a hemorragia em 47% e 61% nos animais tratados com IL- 4 (2 e 10 ng respectivamente para ambos). A administraÃÃo de IL- 4 exÃgena tambÃm atenuou a expressÃo de TNF-α, IL-1β significativamente, e a expressÃo de iNOS em 27% (dose de 10 ng) e COX-2 em 80% e 76% (doses de 2 e 10 ng, respectivamente), sendo ambos resultados significantes estatisticamente. Em adiÃÃo, animais nocaute para IL- 4 (-/-) e camundongos tratados com soro anti-IL- 4 exibiram um grau de CH pior quando comparados aos camundongos tratados com IFS apenas, em torno de 44% e 28% respectivamente. IL- 4, uma citocina antiinflamatÃria, pode reduzir os fenÃmenos inflamatÃrios vistos na CH induzida por IFS.

ASSUNTO(S)

farmacologia cistite hemorrÃgica ifosfamida interleucina- 4 hemorrhagic cystitis ifosfamide interleukin- 4

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