Efeito hipotensor e estudos toxicologicos do complexo t-[RU(NH3)4P(OEt)3NO(PF6)3

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DATA DE PUBLICAÇÃO

1999

RESUMO

A farmacodinâmica vascular da síntese endógena de NO ficou conhecida devido ao efeito de drogas nitrovasodilatadoras. Esses agentes exógenos, tais como o nitroprussiato de sódio, agem como doadores de NO e exercem efeito hipotensivo in vivo direto promovendo diminuição na resistência vascular sistêmica decorrente de um aumento nos níveis de GMP cíclico. Nosso interesse reside na possibilidade de complexos de rutênio transnitrosilaminados servirem como veículo para a liberação controlada de NO em sistemas biológicos e, assim, produzir efeitos farmacológicos. O objetivo desse trabalho foi investigar o efeito hipotensor e a toxicidade de um novo complexo de rutênio, o t-[Ru(NH3)4P(OEt)3NO](PF6)3 devido a sua habilidade em liberar NO espontaneamente em solução aquosa. Medidas diretas de PA foram realizadas em ratos Wistar machos adultos cronicamente instrumentados. O efeito hipotensor foi determinado em ratos conscientes (n=10) submetidos a injeções endovenosas "in bolus" de trans-[Ru(NH3)4P(OEt)3NO](PF6)3 e nitroprussiato de sódio (NaNP). Concentrações de 0,0025 a 0,08 µmoles/Kg do complexo de rutênio induziram resposta hipotensora imediata (PAM controle 104 ± 4,1 mmHg) em uma faixa de ação de 7 a 27%, similar ao efeito observado para o NaNP (11a 32%). Uma correlação dose-efeito positiva foi observada. A toxicidade foi avaliada em cultura de células (IC50) e pela toxicidade aguda em camundongos (LD50). Estudos da citotoxicidade foram conduzidos em cultura de hepatócitos (células metabolizantes), V79 (células não metabolizantes) e V79 tratada com o complexo biotransformado pelos hepatócitos. Hepatócitos de rato foram isolados pelo método de perfusão com colagenase em duas etapas do fígado inteiro. A viabilidade celular foi avaliada por três ensaios, os quais são indicativos de citotoxicidade: redução do MTT, incorporação do vermelho neutro (VN) e conteúdo de ácidos nuclêicos (DNA). Esses ensaios permitiram a avaliação dos valores de IC50 para o trans-[Ru(NH3)4P(OEt)3NO](PF6)3 em células V79 e hepatócitos. Na cultura de hepatócitos valores de IC50 superiores a 3,0 mM foram obtidos para todos os ensaios realizados, sugerindo uma baixa toxicidade do complexo. Para cultura de células V79, nossos resultados mostraram efeito citotóxico similar para os três ensaios investigados, com valores de IC50 ao redor de 2,0 mM, mostrando ser este composto menos tóxico que o NaNP (IC50 ~ 0,056 mM). O produto da biorransformação foi avaliado e mostrou baixa toxicidade para os ensaios de DNA, MTT e alta toxicidade para o VN, i.e., o composto biotransformado modificou a integridade lisossomal. A toxicidade aguda foi avaliada e um valor de LD50 igual a 216 mg/Kg foi obtido indicando baixa toxicidade do complexo in vivo

ASSUNTO(S)

hipertensão oxido nitrico toxicidade - testes

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