Efeito dos oxisteróis na sinalização através de cavéolas e sua relevância na aterosclerose / Effect of oxysterols in cell signaling through caveolae and its relevance to atherosclerosis

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2011

RESUMO

Oxisteróis (por exemplo, 7hidroxicolesterol) são gerados por modificações oxidativas que ocorrem na molécula de colesterol. Podem ser encontrados em elevados níveis plasmáticos em pacientes com aterosclerose e como componentes da placa aterosclerótica. Considerando que o colesterol é o principal componente da cavéola (domínios específicos da membrana plasmática que ancoram diversas proteínas de sinalização) formulamos a hipótese que os oxisteróis podem ser incorporados a estes domínios, interferindo com as vias de sinalização aí localizadas. Células endoteliais de veia umbilical humana (HUVECs) em cultura foram expostas a 7hidroxicolesterol (10g/mL) por diferentes tempos. Analisamos a incorporação desse oxisterol à cavéola utilizando espectrometria de massa e a atividade das proteínas de sinalização presentes neste domínio: óxido nítrico sintase endotelial (eNOS), CD40/CD40L, receptor do fator de crescimento de fibroblastos (rFGF), utilizando PCR quantitativo e imunoblots. Inicialmente mostramos que o 7hidroxycholesterol, em concentrações fisiológicas, foi incorporado às cavéolas mais acentuadamente que em outros domínios de membrana. Esse fenômeno impediu o desligamento entre eNOS e caveolina, prejudicando a função dessa enzima. Também mostramos que o receptor CD40 apresentou uma maior incorporação à cavéola e o rFGF manteve uma ativação mais longa quando células foram expostas ao 7hidroxicolesterol. Esses efeitos gerados pelo oxisterol não estavam relacionados à sua ação sobre mediadores inflamatórios ou receptores nucleares, desde que nenhuma diferença foi observada no perfil de citocinas ou na expressão de genes dependentes da ativação de LXR. Assim, concluímos que a incorporação de 7hidroxycholesterol nos domínios de cavéola pode interferir com vias de sinalização sabidamente envolvidas na aterogênese ou na ruptura da placa

ASSUNTO(S)

aterosclerose atherosclerosis caveolae cavéolas endothelial nitric oxide synthase Óxido nítrico sintase tipo iii oxisterol oxysterol

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