Efeito da rosiglitazona e da lovastatina na resistencia insulinica da dieta hiperlipidica / Effects of rosiglitazone and lovastatin in insulin resistance of high-fat fed rats

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2007

RESUMO

A insulina é o principal hormônio anabólico, que atua através da ativação de transportadores, regulação de enzimas e expressão de genes que codificam enzimas envolvidas na captação e armazenamento de substratos. Para exercer suas ações, a insulina emprega duas vias principais de sinalização intracelular: a via da PI 3-quinase e a via da MAPK. A regulação da ação do hormônio se faz por meio de vários mecanismos. O modelo animal de dieta hiperlipídica apresenta alterações metabólicas e de sinalização semelhantes aos encontrados na resistência insulínica de humanos com obesidade induzida por dieta. O objetivo de nosso trabalho foi estudar em ratos alimentados com dieta hiperlipídica, etapas da sinalização insulínica e também algumas vias de regulação da sinalização, após o uso de duas drogas: a rosiglitazona, uma tiazolidinediona usada para o tratamento do diabetes melito tipo 2 como sensibilizadora de insulina e a lovastatina, droga inibidora da HMGCoA redutase, que diminui a síntese de colesterol, mas que também tem apresentado efeito de aumentar a sensibilidade à insulina, tanto em modelos animais como em humanos. Ratos alimentados com dieta hiperlipídica por quatro semanas e tratados na última semana com as drogas, isoladamente, foram submetidos à extração de tecidos hepático e muscular e os fragmentos obtidos foram submetidos à análise de concentração protéica ou de grau de fosforilação de proteínas através de técnicas de imunoprecipitação e immunoblotting. A sensibilidade à insulina foi avaliada pelo teste de tolerância à insulina e cálculo da constante de decaimento da glicose (Kitt). No estudo. da rosiglitazona, foi observada diminuição significativa da sensibilidade à insulina expressa por diminuição no Kitt, nos animais que receberam a dieta e recuperação da sensibilidade após o uso da droga. A fosforilação do IRS-l, associação do substrato com a enzima PI3K e a ativação da Akt no tecido hepático e muscular também se mostraram diminuídas pela dieta e recuperadas com o uso da rosiglitazona. O estudo da lovastatina demonstrou efeito positivo da droga sobre a sensibilidade insulínica, revertendo a resistência induzida pela dieta hiperlipídica, expressa por valor de Kitt semelhante ao dos animais controle. Na via de sinalização da PI3K: fosforilação do IR e do IRS-I, associação do IRS-l à PI3k e ativação da Akt, tanto no tecido hepático como muscular, a lovastatina reverteu as alterações da dieta, com recuperação a valores semelhantes aos do grupo controle. Também nas vias de regulação, a dieta induziu maior fosforilação do IR em serina, maior fosforila do IRS-I em serina307, maior atividade da JNK e da proteína fosfatase PTPIB e menor ativação do IKB, efeitos que podem explicar a resistência desse modelo. A lovastatina reverteu todas essas alterações. Concluindo, a rosiglitazona reverteu as alterações causadas pela dieta hiperlipídica sobre as etapas iniciais da sinalização insulínica na via da PI3K. A lovastatina recuperou as alterações induzidas pela dieta hiperlipídica na transmissão do sinal insulínico, agindo sobre as vias de regulação da sinalização: ação da PTPIB, fosforilação do IR e do IRS-l em serina induzidos pela JNK e PTPIB e ativação da via inflamatória

ASSUNTO(S)

insulina resistencia a insulina diabetes insulin resistance dieta hiperlipidica diabetes insulin high-fat diet

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