Contribuition of Kinin B1 and B2 receptors in vascular and nonvascular smooth muscles by selective disruption of genes codifying the two types of recptors. / CONTRIBUIÇÃO DOS RECEPTORES B1 E B2 DE CININAS EM MÚSCULOS LISO VASCULAR E NÃO-VASCULAR PELO ROMPIMENTO SELETIVO DOS GENES QUE CODIFICAM OS DOIS RECEPTORES: REAVALIAÇÃO DOS EFEITOS FARMACOLÓGICOS DA BRADICINIA E DAS INTERAÇÕES CRUZADAS COM ANGIOTENSINA II E ENDOTELINA-1.

Sandra Arantes Felipe

Objetivo: caracterizar farmacológicamente as respostas à bradicinina e outros agonistas no músculo liso não vascular (fundo do estômago) e vascular (aorta abdominal) isolados de animais nocaute B1 e B2 de cininas. Métodos: Foram isolados fundus de estômago e aorta abdominal de animais normais, nocaute B1 e animais nocaute B2; registros de contrações isométricas foram obtidos para determinação da potência e eficácia dos agonistas. Foram aplicadas doses crescentes cumulativas e não-cumulativas dos agonistas peptídicos bradicinina (BK), Des-Arg9 bradicinina, angiotensina II (AII) e endotelina-1 (ET-1). Resultados: O estudo da potência em fundus de estômago isolado de animais nocautes revelou que a afinidade dos agonistas testados, não foi alterada. Quanto ao efeito máximo, verificou-se que a ausência do receptor B1 diminuiu a eficácia da BK, porém não da ET-1 e AII. No tecido vascular, a BK mostrou-se menos eficaz em animais nocaute B1 assim como a ET-1, enquanto a AII teve sua eficácia diminuída, tanto em animais nocaute B1 como B2. As respostas à ET-1 e AII apresentaram o Emax alterado nos animais nocautes o qual foi revertido em nocaute duplo B1 e B2. Conclusão: A verificação de que a afinidade relativa dos agonistas testados, no estômago isolado de camundongos nocautes B1 e B2 não foi alterada significativamente em relação à determinada em animais WT, sugeriu que neste tecido não ocorrem interações entre os receptores que afetariam a ligação dos agonistas ao seu receptor. Entretanto a redução na contração máxima induzida pela BK no animal nocaute B1 poderia estar relacionada com o elevado nível de óxido nítrico (NO) endógeno encontrado no fundus de estômago desse animal. Porém, L-NAME (inibidor da NO sintase) não afetou o Emax da BK, descartando essa hipótese. Considerando-se que heterodimerização entre os receptores B1 e B2 ocorre nas células do estômago, a falta de B1 teria favorecido a homodimerização do B2, que leva à ativação e dessensibilização, induzindo a taquifilaxia mais acentuada para a BK, e a redução do Emax. Para o caso da AII, que mostrou ter a afinidade e a eficácia mantidas nos nocautes, mas a taquifilaxia atenuada no KOB1 e no KOB2 poderia ser atribuída ou a heterodimerização entre os receptores B2 e AT1 no KOB1 ou a homodimerização entre os receptores AT1 no KOB2. Quanto à aorta abdominal, esta se mostrou sensível à BK, mas não a DBK que não induziu resposta no WT e nos nocautes, sugerindo que este receptor não seria expresso. Entretanto aorta isolada de KOB1 teve a sensibilidade drasticamente reduzida à BK que é mediada pelo receptor B2 indicando expressão funcional importante do receptor B1 nesta preparação. Quanto a ET-1, a eficácia diminuída somente no animal KOB1 poderia ser devida à interação cruzada do receptor da ET-1 com o B2, que deixaria de dimerizar com o B1. A AII teve sua eficácia diminuída nos animais KOB1 e KOB2, sugerindo que heterodimerização entre estes receptores e também destes com o AT1 da AII poderia ocorrer, favorecendo a ação da AII. Os resultados obtidos no fundus do estômago e na aorta abdominal sugerem importância na expressão funcional simultânea dos receptores B1 e B2 em ambas as preparações, e interferência nos mecanismos de transdução de sinais, afetando a contração e relaxamento de músculos lisos vascular e não-vascular.

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