Bacilo Calmette-Guerin (BCG) e enterotoxina B do Staphylococcus aureus (EBS) no tratamento do câncer não músculo invasivo de bexiga urinária de ratos / Anti-angiogenic effects of the superantigen staphylococcal enterotoxin B and Bacillus Calmette-Guerin immunotherapy in the non-muscle invasive bladder cancer

Leonardo Oliveira Reis

O tratamento do câncer de bexiga urotelial não músculo invasivo (CBNMI) com Bacilo Calmette-Guerin (BCG) tem efeito comprovado na redução de recidiva tumoral, embora ocorram efeitos colaterais de intensidades variadas, desde sintomas irritativos leves até reação sistêmica grave e o impacto na progressão tumoral seja controverso. Neste cenário a enterotoxina B do Staphylococcus aureus (EBS) destaca-se como alternativa promissora na terapêutica do CBNMI. Assim, os objetivos principais do presente estudo foram comparar e caracterizar os efeitos morfológicos, antiangiogênicos e o balanço entre proliferação e apoptose das imunoterapias com BCG, EBS e BCG-EBS no tratamento do CBNMI de ratos induzidos quimicamente. Um total de 75 ratas da linhagem Fisher 344 foram utilizadas. Para a indução do câncer, 60 animais foram anestesiados e receberam uma dose intravesical de 1,5mg/kg de N-metil-N-nitrosouréia (MNU) a cada 15 dias, nas semanas 0, 2, 4 e 6 (4 doses). Os outros 15 animais receberam 0,3ml de solução fisiológica intravesical e constituíram o grupo Controle (CT). Após o período de indução com MNU, os animais foram divididos em 5 grupos (15 animais cada): grupo MNU: recebeu o mesmo tratamento que o grupo CT - 0,3 ml de solução fisiológica intravesical; grupo BCG: recebeu dose intravesical de 106 UFC (2x106 UFC/mg) de BCG; grupo EBS: recebeu dose intravesical de 10?g/ml de EBS; grupo BCG-EBS: recebeu tratamento simultâneo com BCG e EBS nas mesmas concentrações que nos grupos BCG e EBS; todos por 6 semanas consecutivas. Após 15 semanas de protocolo, os animais foram sacrificados e as bexigas urinárias coletadas e submetidas às análises histopatológica, imunohistoquímica e Western Blotting. Os resultados demonstraram que as alterações histopatológicas mais frequentes em cada grupo foram carcinoma papilífero e carcinoma in situ no grupo MNU, hiperplasia papilífera nos grupos BCG e EBS e hiperplasia plana no grupo BCG-EBS. Não houve toxicidade relevante. Os índices apoptótico e proliferativo foram aumentados em todos os grupos de tratamento. Contudo, esses índices foram menores nos grupos BCG, EBS e BCG-EBS em relação ao grupo MNU. Intensas imunorreatividades para VEGF, MMP-9 e IGFR-1 foram verificadas no grupo MNU; moderadas nos grupos BCG e EBS; e fracas nos grupos BCG-EBS e Controle. Em contraste, intensa imunorreatividade para endostatina foi verificada nos grupos Controle e BCG-EBS em relação aos demais grupos experimentais. Assim, pode-se concluir que o tratamento associado BCG-EBS foi mais eficaz em restaurar o equilíbrio entre os processos de apoptose e proliferação celular e as alterações histopatológicas do que os tratamentos isolados com BCG e EBS. Além disso, a diminuição da proliferação celular e das alterações histopatológicas correlacionaram-se com o aumento da reatividade para endostatina e diminuição das reatividades para VEGF, IGFR-1 e MMP-9. A associação entre BCG e EBS abre uma nova perspectiva terapêutica no CBNMI

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