Avaliação farmacocinética da influência de drogas antiepilépticas indutoras enzimáticas na disposição do levetiracetam em pacientes com epilepsia / Pharmacokinetic evaluation on the influence of enzyme inducing antiepileptic drugs on the disposition of levetiracetam in patients with epilepsy

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2010

RESUMO

Introdução: pacientes com epilepsia em tratamento com politerapia podem manifestar sinais de efeitos adversos e/ou ineficácia terapêutica decorrentes das possíveis interações entre as diferentes drogas antiepilépticas (DAEs) que compõem o esquema terapêutico. Para contornar esta situação, as DAEs desenvolvidas atualmente apresentam perfil farmacocinético com menor potencial para interações farmacológicas. O levetiracetam é uma nova DAE aprovada para utilização como terapia adjuntiva no tratamento de crises focais em adultos. Seu metabolismo, por não depender de forma significativa do sistema oxidativo microssomal hepático, proporciona associações positivas com outras DAEs. Entretanto, observações clínicas de que a associação entre levetiracetam e DAEs indutoras enzimáticas (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e primidona) implicaria em menor disposição plasmática do levetiracetam têm sido confirmadas por alguns estudos e consideradas irrelevantes por outros. Objetivo: caracterizar e comparar o perfil farmacocinético do levetiracetam entre pacientes adultos com epilepsia em tratamento regular com DAEs indutoras enzimáticas e pacientes que estejam ou em tratamento com DAEs que não alteram a atividade das enzimas de metabolismo ou sem tratamento farmacológico. Casuística e Métodos: trinta pacientes foram selecionados, tendo sido alocados quinze em cada grupo, de acordo com o perfil das DAEs em uso regular (grupo indutor enzimático e grupo controle). A todos foi administrada dose única oral de levetiracetam 1000 mg. Ao longo de 24 horas foram coletadas sete amostras de sangue para determinação da concentração plasmática do levetiracetam e três amostras de urina para quantificação do levetiracetam eliminado inalterado e de seu principal metabólito inativo, o ucb L057. As amostras foram encaminhadas à Universidade de Pavia, Itália, e analisadas por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). Resultados: foram calculados os seguintes parâmetros farmacocinéticos: concentração plasmática máxima de levetiracetam e o tempo decorrido até seu alcance; meia-vida de eliminação; constante de velocidade de eliminação; área sob a curva de concentração plasmática versus tempo; clearance oral aparente e clearance renal do levetiracetam; volume aparente de distribuição e quantidades excretadas na urina como fármaco inalterado e como ucb L057. Comparações entre os grupos foram feitas a partir dos testes t de Student ou Mann-Whitney, conforme apropriado. O grupo em tratamento com DAEs indutoras enzimáticas apresentou clearance oral aparente do levetiracetam significativamente maior e meia-vida de eliminação significativamente menor do que o grupo controle (p <0,05). As quantidades tanto de levetiracetam quanto de ucb L057 eliminadas na urina não divergiram significativamente entre os dois grupos (p >0,05). Discussão e Conclusões: estudos têm evidenciado o potencial das DAEs indutoras enzimáticas tanto para estimular a atividade de enzimas hidrolíticas, como as responsáveis pela conversão do levetiracetam a ucb L057, quanto para inibir e/ou competir pelos sítios de ligação dos transportadores presentes nos túbulos renais responsáveis pela secreção ativa do ucb L057. Embora o presente estudo não tenha objetivado identificar e caracterizar as vias de metabolismo e eliminação do levetiracetam, os dados encontrados evidenciam a diferença na disposição plasmática deste fármaco quando associado às DAEs indutoras enzimáticas. Considerando que o levetiracetam é majoritariamente prescrito em associações, as quais geralmente envolvem ao menos uma DAE indutora enzimática, o sucesso da terapêutica dos pacientes em que o levetiracetam for adicionado ao esquema medicamentoso prévio ou em que as DAEs indutoras enzimáticas tenham suas posologias modificadas pode ser prejudicado caso não haja o reconhecimento da possibilidade de ocorrência da alteração de perfil farmacocinético evidenciada.

ASSUNTO(S)

epilepsia epilepsy farmacocinética levetiracetam levetiracetam pharmacokinetics

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