Amifostine effects avaliation in oral mucositis and disfunction of intestinal barrier: experimental model study in rats and in patients with cancer submitted a chemotherapy treatment / Avaliação dos efeitos do agente citoprotetor amifostina na mucosite oral e disfunção da barreira intestinal: modelos experimentais em ratos e em pacientes portadores de câncer submetidos à quimioterapia antineoplásica

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2004

RESUMO

A mucosite é um efeito colateral comum ao uso de antineoplásicos, podendo afetar áreas distintas do TGI resultando em estomatite e/ou diarréia que, somados a neutropenia podem culminar em quadro clínico grave. Em nosso estudo pretendeu-se, inicialmente, estudar em modelo experimental as ações da amifostina, um derivado Tiol com atividade de citoproteção comprovada em tecidos como rim e medula óssea, e em seguida utilizá-la em pacientes submetidos a protocolos quimioterápicos que sabidamente causavam mucosite. Analisamos a eficácia da mesma em inibir a lesão as células das mucosas oral e intestinal através de métodos bioquímicos, sondas biológicas e de parâmetros, já consagrados como as escalas de avaliação de mucosite e diarréia. Para os estudos da mucosite oral (MO) experimental foram utilizados hamsters Golden Siriam e a indução foi feita com doses de 60 e 40mg/Kg (i.p) de 5-FU nos dias 1 e 2 respectivamente e de irritação mecânica (I.M) - ranhuras nas mucosas jugais de ambos os lados dos animais com auxílio de agulha de ponta romba no 4o dia do experimento. O sacrifício dos animais deu-se no 10o dia do experimento e a segui foram realizados os seguintes procedimentos: 1- análise macroscópica das mucosas, 2- coleta de sangue para contagem total e diferencial de leucócitos e 3 retirada de fragmentos da mucosa para histopatologia. Os animais foram pesados diariamente e divididos em grupos de 10, de acordo com a dose de Sal, AMF(100, 200, 400mg/Kg s.c), aplicada 30 min antes da injeção de 5-FU. Na análise macroscópica, a AMF bloqueou significativamente (p<0,05) a hiperemia da mucosa, dilatação, congestão vascular, úlceras e abcessos [AMF 400mg/kg: Md=1,5 (1-3) AMF 200mg/kg: Md 1,5 (1-2) e Sal: Md=3 (2-3)]. Os dados foram confirmados pela análise histopatológica [AMF 400mg/kg: Md=1(1-2); AMF 200mg/kg: Md=1(1-2) e SAL: Md=3 (2-3)]. Houve redução da leucocitose no 10o de acompanhamento dos animais (AMF 400mg/kg=3,185x103 0,437 vs. Sal=17,767 2,644), diminuindo o número de neutrófilos. A massa corpórea mostrou tendência a reversão nas doses de 100 e 200 mg/Kg. Avaliamos também os efeitos da interleucina 11 e da associação desta com AMF (400mg/Kg 0.647; AMF+IL-11: 3.771x100.289; Sal: 7.850x101.699]. Não houve redução da perda de peso em relação ao grupo controle quando analisadas as curvas de peso da IL-11 isoladamente e da associação. A AMF (400mg/Kg s.c) mostrou tendência a conservação do peso. Quando utilizada a maior dose de AMF (400 mg/Kg) no modelo de mucosite intestinal com MTX (2,5 mg/Kg) percebe-se que nesta dose e modelo, o citoprotetor não foi eficiente em prevenir danos à mucosa intestinal. Entretanto, houve melhora estatisticamente significante da leucocitose nos animais tratados com AMF, bem como melhora no infiltrado inflamatório (p<0,05). Passou-se, então, a avaliar os efeitos da AMF sobre o aumento de permeabilidade intestinal em pacientes submetidos à quimioterapia antineoplásica. Vinte (20) voluntários sadios e trinta (30) pacientes com câncer, no 10dia pós-quimioterapia sabidamente causadora de mucosite, ingeriram 20ml de solução com 20g de lactulose e 5g de manitol, em jejum, com posterior coleta de urina durante 5h. Ao volume total acrescentou-se 1ml de clorexidina (2%) e de cada amostra retiraram-se 2ml para congelamento e análise em HPLC, para mensuração das taxas de excreção dos açúcares. Os resultados mostram que a AMF inibiu significativamente (p<0,001) a excreção urinária de lactulose e diminuiu a razão de excreção lactulose/manitol quando analisados os diversos protocolos quimioterápicos. Ao se analisar apenas os protocolos a base de cisplatina, observou-se que a AMF foi capaz de inibir significativamente a excreção também de manitol, evidenciando proteção completa a mucosa intestinal, o que aponta para uma provável ação quimioterápico dependente. O mecanismo de ação do citoprotetor para a MO e disfunção da barreira intestinal provavelmente está ligado à inibição de formação e ação de radicais livres do oxigênio. Conclui-se então que a AMF reduz a inflamação da MO, sugerindo efeito citoprotetor local da mesma e também previne disfunção da barreira intestinal sugerindo o seu uso como possível ferramenta capaz de minimizar clinicamente os efeitos da mucosite. s.c). Na análise macroscópica a AMF e a associação reduziram significantemente (p<0,05) a severidade da MO [AMF: Md 1,5(1-3); AMF+IL-11: Md 1(1-2); Sal: Md 3(3-3)]. Todos os grupos obtiveram redução significativa do número de leucócitos [AMF 400mg/kg=2.375x10333o

ASSUNTO(S)

doxorrubicina amifostina permeabilidade intestinal câncer intestinal mucosa quimioterapia farmacologia estomatite antibióticos antineoplásicos intestinal neoplasms quimioterapia - efeitos adversos protetores contra radiação drug therapy mucosite mesna antineoplásicos alquilantes

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