Administração prolongada do ácido 13-cis-retinóico (isotretinoína) em camundongos machos adolescentes: comportamentos emocionais e quantificação de transcritos de componentes do sistema serotoninérgico central. / Chronic administration of 13-cis-retinoic acid (isotretinoin) in young male mice: emotion-related behaviors and quantification of central serotonergic system transcripts.

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2010

RESUMO

O ácido 13-cis-retinóico (13-cis-RA, isotretinoína) é um retinóide sintético de uso oral prolongado, prescrito em altas doses, para o tratamento da acne. Age primariamente diminuindo a atividade da glândula sebácea e reduzindo a inflamação. Desde a aprovação do uso do 13-cis-RA, tem-se relatos na literatura de sintomas psiquiátricos incluindo depressão, idealização de suicídio e psicoses. Estudos comportamentais utilizando modelos animais indicam possível associação com distúrbios cognitivos e depressão, entretanto as investigações tanto em humanos, como em animais ainda são controversas. Como os componentes da via do ácido retinóico possuem uma ampla distribuição no SNC e a participação do sistema serotoninérgico na modulação de comportamentos emocionais já é bem estabelecida, investigamos uma possível relação entre estes sistemas. Camundongos machos adolescentes da linhagem C57BL/6 receberam injeções intraperitoneais diárias, de 1mg/kg do 13-cis-RA ou veículo, durante 42 dias. Diferentes grupos foram utilizados para a análise comportamental e para quantificação de genes relacionados à via serotoninérgica, utilizando a metodologia de transcrição reversa do RNAm, associada à técnica de PCR em tempo real. Os camundongos tratados com 13-cis-RA apresentaram uma redução na atividade locomotora nos quadrantes periféricos, mas não centrais do campo-aberto (CA). Esta redução na atividade locomotora não foi observada no labirinto em cruz elevado (LCE), no qual os animais movimentaram-se de forma semelhante. O comportamento relacionado à ansiedade verificada através da locomoção central no CA e exploração dos braços abertos no LCE, não diferiu entre os grupos. Já o aparecimento de um comportamento relacionado à depressão foi evidenciado no nado-forçado (NF), através do aumento no tempo de imobilidade. De forma concordante, outro parâmetro da depressão, a anedonia (independente da atividade motora), foi avaliada no teste de preferência por sacarose (PPS), no qual observamos uma redução. Assim, a redução da atividade locomotora evidenciada no CA, juntamente com o aumento da imobilidade no NF e o aparecimento de um comportamento relacionado à anedonia no PPS, sugerem a existência de um efeito pró-depressivo do fármaco. Adicionalmente, a análise do comportamento pró-depressivo no NF, 20 dias após interrupção do tratamento com 13-cis-RA, sugeriu reversão deste quadro. O mesencéfalo é uma área importante na modulação do sistema serotoninérgico devido à presença da maquinaria responsável pela sua retroalimentação. Nesta região verificamos uma redução na quantidade de transcritos para a proteína transportadora de 5-HT (5-HTT), bem como para a enzima de síntese de 5-HT (Tph2). O córtex pré-frontal demonstrou ser a região mais vulnerável ao tratamento com 13-cis-RA, no qual observamos uma redução nos transcritos para os receptores 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT4, 5-HT5A, 5-HT6 e 5-HT7. No hipocampo e hipotálamo as alterações foram mais sutis, havendo respectivamente uma redução nos transcritos para o receptor 5-HT7 e um aumento nos transcritos para o receptor 5-HT2A. Assim, demonstramos em animais de que o 13-cis-RA prescrito em humanos para o tratamento da acne pode levar a mudanças comportamentais e interferência na transcrição gênica de componentes do sistema serotoninérgico central.

ASSUNTO(S)

animal behavior camundongos comportamento animal depressão depression expressão gênica gene expression mouse receptores receptors retinóides retinoids serotonin serotonina

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